急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，约占整体儿童白血病的75%，其中以B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）最为常见，占儿童ALL的80%以上[1]。随着联合化疗和精准分层治疗的开展，儿童初诊ALL的生存率显著提高，5年总生存（OS）率达89%，但仍有20%~25%的儿童ALL表现难治或复发，随着治疗线数增加，儿童ALL的预后越差，治愈率下降，患者首次缓解后二次、三次再次治疗后5年无疾病生存（DFS）率分别仅为27%和17%。部分复发难治患者（尤其是高危患者），可以在化疗获得缓解后进行造血干细胞移植，但针对晚期复发或多次复发的患者，其获益尚未确认。另外约1/3的患者在移植后复发，10%~20%患者发生围移植期死亡[2]。目前，白血病仍然是儿童肿瘤的首要死亡原因，临床仍亟需可显著改善儿童复发难治ALL的治疗方法。
免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的重大突破，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法发展最为迅速。2023年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准源瑞达（纳基奥仑赛注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病，成为国内首个获批用于治疗白血病的CAR-T产品，填补了我国B-ALL领域治疗的空白。同时关于纳基奥仑赛治疗儿童复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的注册临床研究也正在进行中，纳基奥仑赛在其中已经展现出良好疗效，有望为国内众多R/R B-ALL患儿提供一种全新的治疗选择。本次医脉通将为您讲述中国医学科学院血液学研究所2例R/R B-ALL患儿在纳基奥仑赛的帮助下，最终实现疾病缓解的抗癌历程，并特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡教授及3499拉斯维加斯appCEO吕璐璐博士进行精彩点评。
专家点评 - 竺晓凡 教授
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是最常见的儿童肿瘤，而复发难治(R/R) B-ALL因高度耐药，目前仍然是临床治疗的难题。虽然异基因造血干细胞移植可使部分患者再次缓解，但是获得临床缓解并确保MRD阴性是保证造血干细胞移植疗效的前提[3]。本文中的病例1第一次复发后化疗的疗效有限，耐受性也变差，不到半年就再次复发，预后差；病例2经过长期化疗后复发，挽救治疗也无法提供疾病缓解。这些都属于复发难治患者，复发及死亡风险高，现有的治疗手段有限[4]。
CAR-T治疗作为一种新型的儿童R/R B-ALL治疗手段，其疗效已经在相关临床研究中得到充分验证。费城儿童医院1项2期、单臂、多中心试验中，CD19 CAR-T细胞治疗儿童R/R B-ALL首次评估缓解率达81%，3、6和9个月无事件生存率分别为96.3%、81.4%和65.3%，3、6、12和18个月OS率分别为90.9%、90.9%、83.3%和72.9%[5]。
对于常规治疗无效的R/R B-ALL患者，CAR-T治疗可以提供显著的疾病缓解和生存改善，并且对于骨髓原始细胞计数大于20%、肿瘤负荷大于5%的预后不良患者[2，6]，纳基奥仑赛也可发挥作用。期望在不久的将来，国内儿童R/R B-ALL治疗领域也可以拥有相关的CAR-T治疗产品，让饱受病痛折磨的孩子们可以获得疾病缓解，重启美好人生。
病例1-二次复发急性淋巴细胞白血病患儿
治疗经过
患者，女，13岁，于2019年3月确诊为普通型B-ALL，在首次治疗结束时获得完全缓解（CR），但不到4年时间，患者出现首次复发，原幼淋巴细胞比例高达96%，在挽救化疗后，患者再次获得CR，但微小残留病（MRD）始终未获得阴性。并且在挽救化疗期间患者化疗不耐受，出现重度感染继发脓毒性休克等各种并发症导致病危进入ICU抢救，1周后从生死线上拉回来。3个月后，患者疾病再次全面复发，骨髓形态学原始淋巴细胞比例为22.5%。
历经多次治疗失败，患者身体状态日渐衰弱，患者及家属决定参与纳基奥仑赛临床试验。患者入组后，尽管接受了桥接化疗，但疾病仍在持续进展，回输前骨髓形态学原始细胞比例达72%。
患者接受一针纳基奥仑赛注射液回输后安全耐受，出现2级细胞因子释放综合征（CRS），很快恢复，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。回输后第28天，患者就获得完全缓解伴血细胞不完全恢复（CRi）和MRD阴性，目前已随访9个月，未再接受任何抗肿瘤治疗，仍持续CR和MRD阴性，恢复健康生活。
病例2-复发后挽救治疗无效急性淋巴细胞白血病患儿
治疗经过
患者：男，6岁。2018年确诊为普通B-ALL。在随后的3年时间内，患儿历经数次、多方案化疗最终获得疾病缓解。但是好景不长，在获得缓解后不到2年，患儿疾病不幸复发。检查发现患儿骨髓原始细胞占比高达85%，肿瘤负荷较重。随后患儿立刻接受VMLD诱导缓解治疗联合鞘内注射的挽救治疗方案，但是最终治疗无效，病情未获得缓解。
考虑到患儿历经多次化疗后复发，并且挽救治疗也并未获得缓解，进行新型治疗的尝试已经势在必行，所以患儿和家属最终决定采用CAR-T治疗，入组纳基奥仑赛临床试验。在单采结束后，患者接受回输前预处理，此时患儿骨髓原始细胞比例为26%。成功接受CAR-T阳性细胞回输后第6-7天，患儿体温上升，但是经过退烧治疗后体温恢复正常，治疗过程安全性良好，不良反应整体可控 。回输后28天，患儿获得CRi和微小残留病（MRD）阴性，第二个月就达MRD阴性完全缓解（CR），并持续缓解中。至文章发出，此患儿恢复健康，已经获得了长达1年的无病生存。
专家点评 - 吕璐璐 博士
虽然儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）常规治疗缓解率高，但是患者易复发，复发难治性（R/R）B-ALL预后极差。非常欣慰可以看到纳基奥仑赛作为我国儿童R/R B-ALL治疗领域的新生力量，使得2例患儿成功获得疾病缓解并伴MRD阴性。此2例患儿整体肿瘤负荷较大，预后并不乐观。而对于2例患儿的成功救治经历表明了纳基奥仑赛对于多种高肿瘤负荷R/R B-ALL类型均可发挥作用，适用范围广阔，有望成为众多R/R B-ALL患儿的另一重要治疗选择。未来3499拉斯维加斯app将持续创新积极拓展纳基奥仑赛适应症范围并早日进入临床使用，造福更多患者，尽我们所能延续年幼患者的生命奇迹。
参考文献：
1. 竺晓凡.儿童急性B淋巴细胞白血病的优化治疗.中国当代儿科杂志, 2023, 25(4):344-349.
2. 韦楠,陈天平,刘洪军.嵌合抗原受体T细胞在儿童复发难治性急性淋巴细胞白血病中的研究进展.中国当代儿科杂志,2023,25(02):210-216.
3. Eckert C, et al. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1346-55.
4. 崔东艳,徐雨婷,刘爱国等.儿童高白细胞性急性淋巴细胞白血病的临床特征及预后分析.临床血液学杂志,2022,35(09):650-655+662.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-448.
6. 杨帆,王天怡,杜薇薇等.嵌合抗原受体T细胞治疗儿童难治/复发急性B淋巴细胞白血病的疗效.中国实验血液学杂志,2022,30(03):718-725.
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